減肥藥研發(fā)遭遇列挫折后：向左？向右？

美國疾病預(yù)防控制中心報告，在美國的某些地區(qū)，超過30%的人為肥胖者。而減肥并不僅僅為了獲得美好的身材，因為肥胖還會引發(fā)其他疾病，造成醫(yī)療保健成本上升。例如，對于代謝性綜合征來說，肥胖就是一種能導(dǎo)致心血管疾病和糖尿病的危險因素。

CB1遭遇挫折

目前治療肥胖已經(jīng)有許多種方法，包括節(jié)食、運(yùn)動、胃旁路術(shù)之類的手術(shù)和藥品治療。雖然美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了許多治療肥胖的藥物，但是由于這些藥物會引起高血壓和胃脹等副作用，因此，許多患者不愿意服用。而新開發(fā)的一些減肥藥zui近卻遭遇到了一系列挫折。為此，2008年秋，許多制藥公司停止了對大麻素受體1（CB1）阻斷劑減肥藥的研究，而僅在幾年前，CB1類減肥藥還被業(yè)界視作潛在的“重磅炸彈”。

賽諾菲-安萬特zui先研究出一只CB1-阻滯劑利莫那班，而且Ⅱ期臨床試驗顯示的療效很好。根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，雖然CB1類藥物不會大規(guī)模出現(xiàn)，但是該藥治療肥胖癥比較有效。目前包括賽諾菲-安萬特、默沙東、Virus和Arena在內(nèi)的藥企都在開發(fā)減肥藥。而且，更重要的是，研究者們相信，這些藥物除了具有減肥效果之外，還能對糖尿病治療產(chǎn)生積極的作用。2006年，利莫那班在歐洲獲準(zhǔn)用于治療肥胖，但沒有獲得美國FDA的批準(zhǔn)。

而隨著CB1研發(fā)管道中的藥物像潮水般涌出，與CB1-阻滯劑有關(guān)的精神副作用也出現(xiàn)在臨床試驗?zāi)┢诘臄?shù)據(jù)上，但是CB1熱潮*降溫是在2008年。2008年10月，由于認(rèn)為患者使用利莫那班弊大于利，歐洲藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)建議暫時終止該藥的銷售。2008年11月，賽諾菲-安萬特決定終止所有的利莫那班臨床試驗。

賽諾菲-安萬特的決定，馬上產(chǎn)生了“多米諾骨牌效應(yīng)”，許多候選藥物的開發(fā)立刻被終止。例如，默沙東終止了CB1-受體阻滯劑Taranabant的研究，該藥物目前處于Ⅲ期臨床試驗；輝瑞同樣終止了處于Ⅲ期臨床試驗的減肥藥研究，甚至*從減肥藥研究領(lǐng)域中撤退。

“利莫那班類”有望再生

CB1-受體阻滯劑在體內(nèi)的組織學(xué)分布也是其副作用的一個因素，CB1受體在丘腦富集，而丘腦是人腦內(nèi)一通信節(jié)點(diǎn)，是包括食欲在內(nèi)的許多信息的控制中樞。隨后的事實(shí)證明，CB1受體不只存在于丘腦內(nèi)，而是遍布所有的腦組織，只是水平不同而已，因此，這可以解釋為什么CB1-受體阻滯劑能影響到不希望受到影響的組織。

一些研究者們相信CB1有可能獲得新生，即作為一只外周作用的藥物，不全部進(jìn)入腦組織，從而可以避免精神方面的副作用。

“讓藥物不進(jìn)入大腦正是Jenrin公司的指導(dǎo)原則，”Jenrin  Discovery公司主席兼科學(xué)家John  McElroy說到。3年前，Jenrin公司就開始對某些CB1靶向的藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，以尋求不進(jìn)入腦內(nèi)，只對外周CB1受體發(fā)揮作用的分子。與此同時，該公司的醫(yī)學(xué)化學(xué)家還在嘗試保留CB1藥物的靶向選擇性和可以口服等優(yōu)點(diǎn)。

據(jù)Jenrin公司在2008年肥胖協(xié)會年會上公布的數(shù)據(jù)，當(dāng)老鼠口服給藥時，其中兩只重新設(shè)計的CB1阻滯劑在降低老鼠體重的同時，還能降低糖尿病和心臟病發(fā)作的風(fēng)險。但是這兩只藥物還沒有準(zhǔn)備好在人類進(jìn)行測試。McElroy估計，這兩只化合物距準(zhǔn)備好進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗還需要12～18個月。

默沙東糖尿病和肥胖研究主管Nancy  ThornberryThornberry也認(rèn)為，外周CB1類藥物是一條可行的途徑，但另外一個選擇是研發(fā)與不同受體結(jié)合的CB1類藥物。

減肥路徑不是惟一

CB1受體并不是人腦內(nèi)惟一與肥胖有關(guān)的受體。減肥藥研發(fā)線中還有許多數(shù)量眾多的，包括生物藥品和小分子藥物在內(nèi)的候選藥物，其中有許多是針對腦內(nèi)的非CB1途徑。

例如，Orexigen公司就擁有兩只潛在的小分子減肥藥物Contrave和Empatic，這兩只藥物都已經(jīng)處于臨床試驗研究末期。Contrave是一只由抗抑郁藥、輔助戒煙和增強(qiáng)多巴胺信號傳導(dǎo)的丁氨苯丙酮和針對阿片受體的戒毒藥納曲酮組成的復(fù)方制劑。這兩只藥物都已經(jīng)獲得FDA的批準(zhǔn)，并且安全性很好。

據(jù)Orexigen公司企業(yè)發(fā)展資深副主席和內(nèi)分泌學(xué)家Dennis  Kim稱，公司選擇這種復(fù)方制劑是在基于針對下丘腦的體外模型。丁氨苯丙酮能加強(qiáng)一種激素——促黑激素的釋放，這種在下丘腦內(nèi)的行為能降低食欲，增加代謝率。但參加初期臨床試驗的患者中，有許多人產(chǎn)生了惡心的感覺，但是Orexigen已經(jīng)在開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的緩釋制劑，從而減輕這些副作用。

2009年1月，Contrave的Ⅲ期臨床試驗已經(jīng)公布。那些接受Contrave治療的同時還采取節(jié)食和運(yùn)動的患者，比只采取節(jié)食和運(yùn)動患者的體重下降更多，同時沒有增加抑郁和相關(guān)副作用的出現(xiàn)。更重要的是，在使用Contrave患者中還出現(xiàn)了標(biāo)志著心血管疾病風(fēng)險的某些指標(biāo)的改善。

Orexigen希望今年夏天公布Contrav額外的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)。另外一只不同的復(fù)方減肥制劑Empatic目前也正處于Ⅱb期臨床試驗。Vivus公司的臨床業(yè)務(wù)副主席和臨床藥理學(xué)家Wesley  W.  Day對此表示同意。他說：“人類的進(jìn)食行為受到不同機(jī)制的驅(qū)動，阻止了一種機(jī)制，另一種機(jī)制就會發(fā)揮作用。”Vivus的復(fù)方制劑Qnexa和Contrave、Empatic一樣，同樣是由已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)的藥物組成。是由加快代謝速率和能量消耗的芬特明和抗癲癇藥托吡酯組方。Qnexa的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果已經(jīng)于2008年12月公布。與空白對照組相比，服用Qnexa同時進(jìn)行節(jié)食和運(yùn)動治療的治療組體重下降具有統(tǒng)計學(xué)差異，同時，抑郁和相關(guān)的副作用極少。

能否上市還是未知數(shù)

zui后，這些在研減肥藥物需要獲得FDA的批準(zhǔn)。目前還不確定研發(fā)管線中的藥物能否通過FDA審評，除了療效之外，F(xiàn)DA還將對特定的數(shù)字化減肥指標(biāo)進(jìn)行衡量。Orexigen和Arena公司都擁有處于Ⅲ期臨場試驗的減肥藥，但今年這兩家公司的減肥藥Ⅲ期臨床試驗只達(dá)到其中一些指標(biāo)，為此投資者們深感失望。

CB1故事已經(jīng)非常清楚地表明，F(xiàn)DA對減肥藥的安全性要求更高，主要是大部分的減肥藥需要長期使用。“很難有理由辯解，為了更明顯的減肥效果可以降低安全性。”Kim補(bǔ)充道。

彭寧頓的Greenway說道，目前減肥藥的研究陷入困境的原因之一是對減肥藥的要求如此之高，除了安全性之外，目前對任何一只減肥藥而言，都需要一些裝飾性的用途。另一個原因是，對減肥藥安全性的評價更具有挑戰(zhàn)性，因為減肥藥拯救生命的作用不會像腫瘤和艾滋病治療藥物一樣明顯。因此，研究開發(fā)減肥藥的研究者們必須不斷地留意相互關(guān)聯(lián)性和減肥這一系統(tǒng)的復(fù)雜性。

默沙東的Thornberry認(rèn)為，目前通過基因組學(xué)對肥胖進(jìn)行研究是一條挖掘新的減肥藥靶標(biāo)的途徑。目前許多公司都在開展此項研究