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IL-1β和TNF-α與CML病程進(jìn)展的關(guān)系研究

1 I-1β和TNF-α的產(chǎn)異常與CML的病程進(jìn)程

　　量發(fā)現(xiàn)惡性造血細(xì)胞或白血病細(xì)胞均可以產(chǎn)IL-1霍奇金病瘤細(xì)胞株多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞幼年型慢性髓性白血病細(xì)胞（JCML）CML及急性髓系白血病細(xì)胞（AML）在CML白血病細(xì)胞及其骨髓基質(zhì)細(xì)胞（主要是成纖維細(xì)胞）均可通過(guò)自分泌（指分泌細(xì)胞和靶細(xì)胞為同一細(xì)胞）旁分泌（指分泌細(xì)胞和靶細(xì)胞相鄰）途徑產(chǎn)量IL-1［12］而這些IL-1能直接或間接刺激CML祖細(xì)胞及干細(xì)胞惡性增殖

　　Estrov等［3］通過(guò)對(duì)CML加速期急變期以及對(duì)干擾素治療耐藥的CML患者發(fā)現(xiàn)其骨髓或外周血中低密度細(xì)胞（即白血病細(xì)胞）可產(chǎn)量的IL-1β而對(duì)干擾素敏感或慢性期的CML患者其IL-1β水平顯著低下并且作者認(rèn)為對(duì)干擾素耐藥的CML患者較對(duì)干擾素敏感的患者預(yù)示病程在進(jìn)展階段從而提示IL-1β在CML病和進(jìn)展中的作用表明IL-1β通過(guò)自分泌和旁分泌長(zhǎng)刺激機(jī)制對(duì)CML克隆提供了一個(gè)局部長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)［1］

　　除CML加速期和急變期患者的白血病細(xì)胞可產(chǎn)量IL-1β外處于急變期的骨髓基質(zhì)細(xì)胞也可產(chǎn)高水平的IL-1βWetzler等［2］通過(guò)培養(yǎng)CML骨髓基質(zhì)細(xì)胞收集骨髓基質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)上清測(cè)定IL-1β含量發(fā)現(xiàn)急變期CML基質(zhì)細(xì)胞可分泌高水平的IL-1β而慢性期患者和正常基質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)上清中IL-1β含量低于可檢測(cè)的水平

　　IL-1β和IL-1RA（白細(xì)胞介素1受體拮抗劑）還與CML的存期及預(yù)后有關(guān)Wezler等［4］通過(guò)檢測(cè)81例CML患者（63例為CML慢性期18例為CML加速期和急變期）白血病細(xì)胞中IL-1β及IL-1RA水平發(fā)現(xiàn)44例IL-1β含量高的CML患者，其存期均數(shù)為44個(gè)；明顯低于37例IL-1β含量低的患者（其存期均數(shù)為58個(gè)月）；與IL-1β相反，IL-1RA含量高的CML患者比IL-1RA含量低的患者存期延長(zhǎng)

　　此外，由CML白血病細(xì)胞及CML骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)的量IL-1β，通過(guò)誘導(dǎo)GM-CSFG-CSFM-CSFIL-3TNF-α等［5］細(xì)胞因子的釋放，上調(diào)白血病細(xì)胞膜表面造血刺激因子受體，并與上述細(xì)胞因子發(fā)協(xié)同作用，從而進(jìn)一步刺激CML干／祖細(xì)胞的惡性增殖，加速病情惡化及病程轉(zhuǎn)變

　　TNF-α作為一種重要的雙向作用造血調(diào)控因子，它與CML的病程轉(zhuǎn)變也有著密切的關(guān)系［6，7］Elbaz［6］檢測(cè)了CML患者血清中TNF的含量，結(jié)果表明，處于加速期和急變期的CML血清TNF水平顯著增高，慢性期患者血清TNF水平也較正常對(duì)照增高，治療后達(dá)到緩解的患者血清TNF水平降至正常對(duì)照水平

　　在JCML，F(xiàn)reedman等［8］通過(guò)用JCML患者血漿或白血病細(xì)胞培養(yǎng)上清加到CML患者骨髓細(xì)胞中進(jìn)行培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，上述血漿或培養(yǎng)上清能使CML白血病細(xì)胞顯著長(zhǎng)，用抗TNF-α單克隆抗體則可消除這種刺激作用，由此可以說(shuō)明血漿或培養(yǎng)上清中刺激細(xì)胞增殖的因素主要是TNF-α

　　　　盡管TNF-α單獨(dú)的效應(yīng)往往能刺激造血干／祖細(xì)胞增殖，但卻擁有很潛能的刺激活性Hoang等［10］報(bào)道TNF-α與GM-CSF協(xié)同作用明顯增加ANLL（急性非淋巴細(xì)胞白血?img class="key2gif" src="http://www.yxsjy.net/upimg/keyimg/NTR5eHNqeTIzNDIz-20090323104923.png" />┑腦枷赴?img class="key2gif" src="http://www.yxsjy.net/upimg/keyimg/NTR5eHNqeTIzNDIz-20090323104923.png" />TNF-α還能上調(diào)GM-CSF和IL-3受體在白血病原始細(xì)胞上的表達(dá)，從而導(dǎo)致白血病細(xì)胞對(duì)刺激的敏感性增加；同時(shí)也可以解釋TNF-α與GM-CSF或IL-3在體外協(xié)同刺激生長(zhǎng)的機(jī)制此外，白血病細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α還可通過(guò)誘導(dǎo)骨髓基質(zhì)細(xì)胞釋放包括IL-1IL-6G-CSFGM-CSF在內(nèi)的多種細(xì)胞因子，從而提供一個(gè)局部生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。

　　IFN-α在治療CML中表現(xiàn)出多種生物活性包括直接抗增殖作用，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子從造血細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的釋放等。Peschel等［11］觀察了IFN-α對(duì)體內(nèi)和體外CML細(xì)胞以及培養(yǎng)的骨髓基質(zhì)細(xì)胞多種細(xì)胞因子表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IFN-α可下調(diào)IL-1β和GM-CSF，但可上調(diào)IL-1RA。上述結(jié)果表明，IFN-α通過(guò)下調(diào)IL-1β和GM-CSF及上調(diào)IL-1RA，從而抑制CML惡性克隆增殖，發(fā)揮IFN-α的抗增殖作用。

　　2　CML治療的新策略——白血病細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞自分泌和旁分泌生長(zhǎng)刺激環(huán)的阻斷

　　量結(jié)果表明，CML細(xì)胞及骨髓基質(zhì)細(xì)胞自分泌與旁分泌生長(zhǎng)刺激環(huán)的阻斷可以阻止惡性細(xì)胞的增殖［3，12］。IL-1β受體拮抗劑（IL-1RA）是IL-1β的天然抑制劑，它通過(guò)與IL-1β受體特異結(jié)合而阻斷IL-1β的生物活性，在此過(guò)程中IL-1RA并激活靶細(xì)胞。IL-1RA和可溶性IL-1β受體均能抑制CML惡性克隆的增殖，且呈劑量依賴性，但這種抑制作用可被IL-1β部分逆轉(zhuǎn)。除IL-1RA和可溶性IL-1β受體外，抗IL-1β中和抗體也能抑制CML祖細(xì)胞的增殖［3］。

　　同樣，在K562細(xì)胞系，IL-1RA也可抑制其DNA合成，并呈劑量依賴性。在IL-1RA濃度為10μg／L50μg／L和100μg／L時(shí)，其胸腺嘧啶核苷攝入分別降低40％50％和70％。但這種抑制效果同樣可被IL-1β部分逆轉(zhuǎn)［13］。IL-1RA對(duì)干擾素耐藥的CML克隆形成細(xì)胞比對(duì)干擾素敏感的CML克隆形成細(xì)胞產(chǎn)生更加顯著的抑制效果，這種抑制效果在缺乏外源性生長(zhǎng)因子的條件下尤為突出。

　　在AML，IL-1RA還能抑制AML原始白血病細(xì)胞GM-CSF的自分泌［14］，但這種抑制效果也能被IL-1β部分逆轉(zhuǎn)。zui近的還表明，IL-1RA還能增強(qiáng)阿糖胞苷（Ara-C）的細(xì)胞毒作用，IL-1RA以相加效應(yīng)方式增強(qiáng)阿糖胞苷對(duì)AML原始集落形成細(xì)胞的抗增殖效果［15］。

　　此外，Estrov等［16］也了IL-4對(duì)CML祖細(xì)胞增殖的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是單獨(dú)應(yīng)用胎牛血清還是添加IL-3或CM-CSF進(jìn)行培養(yǎng)，IL-4均能抑制CML克隆的生長(zhǎng)。進(jìn)一步的發(fā)現(xiàn)IL-4抑制CML克隆增殖的作用是通過(guò)下調(diào)IL-1β所致，因而IL-4的抑制作用也能被IL-1β部分逆轉(zhuǎn)。

　　除了具有上述拮抗IL-1β的作用外，IL-1RA還能反映CML治療效果及病程進(jìn)展。Aulitzky等［17］結(jié)果表明，對(duì)IFN治療有效的CML患者，其血漿中IL-1RA水平較對(duì)IFN耐藥的CML患者明顯增高。在應(yīng)用INF-α治療或處理后，CML患者血清或骨髓細(xì)胞培養(yǎng)上清中IL-1RA水平顯著增高，且在12h達(dá)高峰［11］。此外，在急性髓細(xì)胞白血病患者其白血病細(xì)胞可產(chǎn)生量IL-1，但I(xiàn)L-1RA卻很少［14］。

　　除IL-1RA及IL-4對(duì)IL-1β具有抑制作用外，可溶性IL-1受體（sIL-1R）和IL-1轉(zhuǎn)化酶抑制劑（IL-1convertingen-zymeinhibitors，ICE）均可抑制IL-1β的活性［18，19］。

　　上述量結(jié)果表明，IL-1RAIL-4可溶性IL-1受體及IL-1轉(zhuǎn)化酶抑制劑均可抑制IL-1β活性，從而抑制CML惡性克隆增殖，因而為治療CML提供了一種新的手段。IFN治療CML的部分機(jī)制也在于阻斷CML白血病細(xì)胞及其基質(zhì)細(xì)胞自分泌和旁分泌生長(zhǎng)刺激環(huán)，從而阻止CML白血病祖細(xì)胞的惡性增殖。